Programes de SSNEU
Elvir Becirovic Lab Universität Zürich
DOBLE ESTRATÈGIA EN TERÀPIA GÈNICA — combinant la suplementació del gen MYO7A amb l’activació gènica basada en CRISPR — PER OBRIR EL CAMÍ A FUTURS TRACTAMENTS PER A L’USH1B.
El treball del Dr. Becirovic se centra en el desenvolupament de teràpies gèniques per a la síndrome de Usher tipus 1B (USH1B), la forma més greu d’aquesta malaltia, que provoca sordesa congènita profunda i ceguesa infantil progressiva a causa de la retinosi pigmentària.
Després d’avenços clau en models murins, l’equip del professor Becirovic fa ara un pas endavant amb dues estratègies complementàries:
-
Suplementació gènica: Utilitzen un sistema innovador de vectors AAV dobles basat en trans-esplicing d’ARNm per lliurar el gen MYO7A complet, responsable de l’USH1B.
-
Activació gènica: Apliquen la tecnologia CRISPRa (activació CRISPR) per activar epigenèticament el gen MYO7B — un gen funcionalment relacionat — com a alternativa terapèutica.
Per garantir la rellevància clínica d’aquestes aproximacions, duran a terme els estudis preclínics en models porcins (minipig salvatges), que tenen una retina i mida ocular similars a les humanes, permetent una avaluació molt més precisa.
El nostre suport permetrà a l’equip del professor Becirovic dur a terme aquests estudis crucials i preparar futurs assajos amb models de miniporc específics per a l’USH1B.Aquesta feina ens acosta a tractaments segurs i eficaços per als infants afectats per aquesta condició devastadora.
Aquest programa reflecteix no només el potencial de la innovació en teràpia gènica, sinó també la força de la col·laboració entre entitats sense ànim de lucre i institucions acadèmiques per avançar en malalties minoritàries com la síndrome d’Usher.
David Gamm Lab | Universitat de Wisconsin-Madison
GENERACIÓ DE LA LÍNIA WA09 EDITADA GENE CRXpMYO7A-HA
El projecte de recerca té com a objectiu estudiar el síndrome d’Usher tipus 1B (USH1B) utilitzant la línia WA09 de cèl·lules mare embrionàries humanes (hESC). L’objectiu principal de la recerca és poder comprendre amb profunditat l’interactoma MYO7A, particularment en les cèl·lules fotorreceptores derivades dels organoides de la retina. La proteïna MYO7A juga un paper crucial en el funcionament de les cèl·lules fotorreceptores en la retina, Les anomalies d’aquesta proteïna provoquen la pèrdua de visió en les persones amb l’USH1B.
El projecte de recerca està dividit en dues fases. En aquesta primera fase que Save Sight Now Europe finançarà, l’equip utilitzarà la tecnologia CRISPR/Cas9 de darrera generació per editar les cèl·lules mare embrionàries humanes (hESC).
L’equip utilitzarà la tecnologia CRISPR/Cas9 per editar l’hESC per a la detecció i l’aïllament de la proteïna MYO7A per a posteriors experiments.
La rellevància del projecte rau en les seves contribucions potencials a futurs tractaments per a Usher 1B: una millor comprensió de les proteïnes que interaccionen amb MYO7A a les cèl·lules fotoreceptores pot aportar llum sobre les vies moleculars implicades en la funció de la retina.
Aquest coneixement pot identificar objectius potencials per a intervencions terapèutiques per tractar l’USH1B. Possibilitat de poder crear organoides retinians que imitin bé el desenvolupament primerenc de la retina humana. Aquests organoides serveixen com a models d’alt valor per estudiar els mecanismes subjacents de l’USH1B i provar possibles estratègies terapèutiques. Identificació de petites molècules o fàrmacs que modulen les interaccions entre el MYO7A i altres proteïnes. Aquests compostos podrien convertir-se en agents terapèutics per a l’USH1B. Aquests fàrmacs podrien actuar restaurant la funció de MYO7A o compensant els efectes de les mutacions que causen l’USH1B.
Correccions genètiques dirigides a persones amb USH1B que podrien restaurar potencialment la funció MYO7A adequada i prevenir la pèrdua de la visió. Aquesta és una estratègia terapèutica potencialment molt prometedora, però encara es troba en les primeres etapes de desenvolupament.
En resum, el projecte de recerca de David Gamm representa un pas important cap al desenvolupament de nous tractaments per a l’Usher 1B. L’equip de recerca està ben posicionat per assolir els objectius del projecte i fer una contribució significativa en aquest camp.
Altres programes finançats a través de beques i fundacions
Institut de la Visió (París)
DESENVOLUPAMENT DE TERÀPIES GENIQUES BASADES EN LA COMPRENSIÓ DE LA PATOGENESI EN L’USH1B
Isabelle Audio, Deniz Dalkra, Aziz El Amaray i Serge Picaud
Es tracta d’un gran projecte multicanal de 5 anys finançat per Save Sight Now i la Fundació Fighting Blindness. Aquest projecte està dissenyat per posar en comú descobriments científics bàsics així com intervencions terapèutiques innovadores per assegurar el compliment puntual de dos objectius principals:
- Correlacions genotip-fenotip en l’USH1B, estudi d’història natural de la malaltia (Light4Deaf) i signatures moleculars d’USH1B, i
- El desenvolupament de teràpies gèniques basades en la comprensió de la patogènesi de l’USH1B.
Wolfrum Lab, Inst. de PM & JGU (Mainz)
CARACTERITZACIÓ DEL MODEL DE PORC D’USH1B SURGIT DE FORMA NATURAL
Uwe Wolfrum i Kerstin Wolfrum
Aquest és un programa de 3 anys finançat per Save Sight Now. Els Wolfrums han fet un descobriment increïble d’un model de porc USH1B natural i estan criant i donant suport a una colònia de porcs d’USH1B per estudiar, caracteritzar i establir un model porcí per a la síndrome d’Usher DE tipus 1B i utilitzar-lo posteriorment per provar noves teràpies.
OSHU i Cassey Eye Institute
DESENVOLUPAMENT DE MODELS SISTEMÀTICS DE RETINES HUMANES: ORGANOIDES RETINALS.
Mark Pennesi (MD, PHD)
Mark Pennesi i el seu equip desenvoluparan models translacionals d’organoides de la retina humana amb degeneració de retina d’USH1B
- Descobrir mecanismes de malalties moleculars fins ara desconeguts,
- Determinar la finestra òptima per a la teràpia gènica, i
- Optimitzar les intervencions terapèutiques per a l’USH1B.
Les teràpies resultants conduiran a proves futures en models animals més grans.
OSHU i Cassey Eye Institute
CREACIÓ I CARACTERITZACIÓ DE MODELS DE PRIMATS NO HUMANS (PNH) PER A LA SÍNDROME D’USHER.
Martha Neuringer (PhD)
La Dra. Neuringer i els seus col·laboradors estan utilitzant la tècnica d’edició de gens CRISPR/Cas9 per desenvolupar models animals de gran tamany amb síndrome d’Usher de tipus 1B (USH1B), causats per mutacions en el gen MYO7A. Es necessiten amb urgència millors models de traducció per a l’USH1B per facilitar la comprensió dels processos patogènics i provar possibles teràpies. Els primats no humans reflecteixen millor l’anatomia i la funció de la retina humana en tenir una màcula i una fòvea, així com en els processos calicials dels fotoreceptors que són un lloc important de disfunció en la síndrome d’Usher però estan absents als rosegadors. El maig del 2022, la doctora Neuringer i el seu equip van crear amb èxit un model d’USH1B PNH que expressa els tres fenotips associats a la síndrome d’Usher de tipus 1B: 1) Problemes d’equilibri 2) hipoacúsia profunda bilateral 3) inici precoç de la degeneració de la retina.
El programa de la Dra. Neuringer requereix un finançament sostingut per cuidar aquest nou primat, la Gema, així com tota una cohort de primats, per garantir que el procés sigui replicable.